清华李梢组在Cell子刊首次解析胃炎癌转化单细胞网络，发现胃癌极早期标志物

 胃癌是我国高发的恶性肿瘤。据全国肿瘤登记中心统计，胃癌在我国农村地区的恶性肿瘤中发生率和死亡率均居第一。胃炎的恶性转化是胃癌发生的一个重要因素，深入理解炎癌转化的生物学机制、寻找炎癌转化的标志物和干预靶点，是炎癌转化早期逆转、胃癌早诊早治、精准防治的科学基础。由于炎癌转化时程长、概率低、机制复杂，炎癌转化的系统性发生发展机制研究是当前的一个难点，也是实现胃癌早诊早治和精准防治的关键。

清华大学自动化系、信息国家研究中心李梢课题组长期致力于从“生物网络”这一系统性的角度来认识炎癌转化的内在机理以及中医药的网络调节机制，开辟了网络药理学、中医药人工智能新方向。近期，该课题组在胃炎癌转化单细胞机制和极早期诊断方面又取得很大进展，通过胃炎和胃早癌患者单细胞测序，首次成功捕捉胃癌发生的单细胞微弱信号及其网络关联，突破性地发现了胃癌极早期细胞标志物。2019年5月7日，该研究成果以“Dissecting the single-cell transcriptome network underlying gastricpremalignant lesions and early gastric cancer”为题、作为长文发表在国际著名学术杂志Cell的子刊《Cell Reports》上。

首先，该研究第一次从单细胞层次解析出胃炎癌转化网络机制，为系统揭示胃癌发生的生物学基础提供了一个全新的视角。通过克服微量细胞分离、异质单细胞数据整合等系列技术难点，该研究成功捕获了胃癌前病变及早期胃癌患者胃组织中50,000余个细胞，并对每个细胞进行了转录组检测，建立了迄今最大规模的人体胃组织单细胞图谱。进而，对图谱中单个细胞的特征进行深入计算解析，从中识别出包括胃癌极早期细胞在内的胃炎癌转化过程中17种重要细胞类型，并建立了不同细胞类型之间的定量关联关系，首次构建出胃炎癌转化单细胞网络。基于该网络，作者发现不同类型上皮细胞在胃炎癌转化过程中呈现出“炎症增强-代谢加剧-细胞增殖增加”的共性特征；同时，一些代表性细胞类型也呈现出个性特征，如胃腺底细胞在胃炎向胃癌转化的过程中会获得细胞干性，提示其可能是介导胃炎癌转化的重要细胞类型。有趣的是，从单细胞网络中新发现的一些分子特征，被课题组前期自主研制的、基于关系推断的致病基因算法CIPHER成功预测，表明人工智能和生物信息算法在解析机体复杂生物网络上具有很大潜力。

尤为重要的是，该研究首次发现胃炎肠化早期、胃癌极早期的两种细胞标志物。作者通过分析在癌前病变阶段呈现出的多种与分化进程相关的细胞亚型，识别出了能标记肠化早期阶段的细胞标志，有望助力胃癌前病变的早期发现。同时，作者通过系统分析胃早癌细胞与其他上皮细胞群之间的网络关联，识别出具有特定分子特征的胃癌极早期细胞群，这类细胞群的出现早于当前临床病理所能识别出的胃癌，为胃癌的极早期精准诊断提供了潜在标志物，也为胃癌极早期干预提供了候选靶点，该文发现的这组胃癌前病变、胃癌极早期标志物已申请发明专利，正在进行试剂盒研制和更大样本的临床验证。同时，李梢课题组前期还发现了能早期干预这类细胞、有望逆转炎癌转化的药食同源中药成分，并获发明专利。

中医药在胃炎、胃癌诊治和“治未病”上积累了丰富的临床实践经验。本文还有一个鲜明特点是对患者进行了中、西医特征的全面诊查，发现纳入研究的患者具有胃灼痛、大便干燥、舌苔黄等“胃火”相关的临床表现。因此，本文的研究成果对于中医客观化、精准化也提供了一条全新的途径，为课题组前期发现的中医寒热相关代谢-免疫网络失衡加剧、会促进消化道系统炎癌转化也提供了重要佐证。

该研究成果为炎癌转化的早期逆转、胃癌的早诊早治带来了新的曙光。审稿人高度评价该研究是“非常好的论文”、“值得快速发表和推广”。该研究得到了国家自然科学基金重点项目、集成项目等支持，由李梢课题组独立完成，自动化系博士生张鹏为第一作者，李梢教授为通讯作者，中日友好医院杜时雨大夫在样本采集上提供了重要帮助。

论文来源：

Zhang P, Yang M, Zhang Y, Xiao S, Tai X, Tan A, Du S, Li S*. Dissecting the single-cell transcriptome network underlying gastric premalignant lesions and early gastric cancer. Cell Reports 2019; 27,1934-1947。

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